一、背景介紹
多發(fā)性內分泌瘤是指兩個或兩個以上的內分泌瘤出現(xiàn)腫瘤或增生，并出現(xiàn)多種內分泌功能障礙，引起相應激素過剩的臨床癥候群；多發(fā)性內分泌瘤有明顯的家族遺傳性，且為外顯率較高的常染色體顯性遺傳病。雖然多發(fā)性內分泌瘤的家族傾向顯著，但是相同致病突變在不同成員中表型差異很大。
多發(fā)性內分泌瘤主要包括三類：I型多發(fā)性內分泌瘤（MEN 1，Werner綜合征）和II型多發(fā)性內分泌瘤（MEN 2，Sipple綜合征，可分為MEN 2A、MEN 2B、FMTC三型）；另有發(fā)病頻率相對較低的IV型多發(fā)性內分泌瘤。
據(jù)統(tǒng)計，MEN1型多發(fā)性內分泌瘤的患病率為1/10000~1/100000，平均約為1/30000，但是多數(shù)MEN1型患者就診時只涉及單一內分泌器官病變，因此發(fā)病率可能被低估。MEN2型的患病率約為1/35000，男女比例約為1:1，國內多位散發(fā)報道。
多發(fā)性內分泌瘤綜合診療指南中指出：MEN 診斷的關鍵之一在于臨床醫(yī)生要對本病高度警惕，發(fā)現(xiàn)某一內分泌腺腫瘤時，應考慮MEN的可能性，并進行篩查。因此基因診斷是遺傳性多發(fā)性內分泌瘤鑒定的重要措施。
二、檢測相關基因介紹
MEN1、RET和CDKN1B是遺傳性多發(fā)性內分泌瘤的主要控制基因，分別與I型、II型和IV型多發(fā)性內分泌瘤相關。導致該疾病發(fā)生的突變位點很多，需要對這三個基因進行全外顯子測序。
1、MEN1基因
MEN 1與位于染色體11q13的MEN 1基因突變有關，突變類型多種多樣，絕大多數(shù)都會造成其編碼的蛋白質menin的缺失或截斷，從而導致轉錄異常、多種內分泌腫瘤的發(fā)生，稱為Werner綜合征，可累及20個以上內分泌和非內分泌器官。其特征是主要累及甲狀旁腺、內分泌胰腺、垂體前葉，腎上腺皮質、胸腺等內分泌組織的多灶性內分泌腫瘤，其中腎上腺皮質疾病占20%～40%，常為雙側增生性、無功能病變。
2、RET基因
MEN 2與位于染色體10q11.2上的RET原癌基因突變有關，RET于1993年被鑒定為MEN-2易感基因，基因攜帶者外顯率幾乎100%，家系RET突變分析可在臨床癥狀出現(xiàn)前甚至產前檢出致病基因攜帶者，超早期診斷MEN-2。在國外RET基因檢測已成為診斷MEN-2的金標準，而被推薦用于所有伴MTC或PHEO的患者，而不必考慮其年齡、是否并發(fā)其他內分泌腫瘤、是否有家族史。
美國臨床腫瘤學會（ASCO）也推薦基因診斷作為MEN-2的標準檢測指標。RET突變導致包括參與神經嵴在內的組織發(fā)育的生長和分化信號異常，誘導細胞過度增生和腫瘤發(fā)生，稱為Sipple綜合征。幾乎100%的MEN 2A均因RET突變引起， 尚未發(fā)現(xiàn)其他基因突變致病者；基因突變多發(fā)生于第10外顯子上的609、611、618、620和第11外顯子的634編碼子，其中后者突變最常見，約占MEN 2A的85%～87%。
MEN 2B是在MEN 2A基礎上伴有粘膜或粘膜下多發(fā)性神經瘤，少數(shù)還伴有類馬凡綜合征、腸道神經節(jié)母細胞瘤、 角膜神經粗大、 骨骼發(fā)育異常及發(fā)育延緩等。95%的MEN 2B有RET基因第16號外顯子上的918編碼子突變。RET原癌基因一般僅在甲狀腺C細胞、嗜鉻細胞和甲狀旁腺細胞中表達,故該基因突變一般僅引起上述細胞轉化而發(fā)生腫瘤，受累內分泌腺體可同時或先后發(fā)病。
3、CDKN1B基因
CDKN1B位于染色體12p13.1-p12該基因的突變能夠導致MEN 4，MEN 4的表型與MEN 1類似，這類患者分布頻率相對較低。
三、檢測方法
基于一代測序的基因突變檢測法
四、適用人群
1、多發(fā)性內分泌瘤患者；
2、多發(fā)性內分泌瘤患者血緣親屬；
3、部分單一內分泌器官病變的患者可能也屬于多發(fā)性內分泌瘤，也可以考慮進行基因檢測。
五、臨床意義 備注：以上檢測基因MEN1和RET為遺傳性多發(fā)性內分泌瘤的最重要的兩種基因，CDKN1B突變的發(fā)生頻率較低，此外不排除其他頻率較少的多發(fā)性內分泌瘤基因存在突變的可能，低頻或罕見基因突變不在檢測范圍內。