遺傳性代謝缺陷?。╥nherited metabolic disorders），又稱先天性代謝異常(inborn errors of metabolism, IEM), 是由于基因突變導(dǎo)致機體生化物質(zhì)在合成、代謝、轉(zhuǎn)運和儲存等方面出現(xiàn)的各種異常的總稱。包括糖、氨基酸、有機酸代謝異常,尿素循環(huán)障礙,嘌呤代謝病,金屬代謝病,溶酶體病,線粒體病,過氧化酶體病以及卟呤、膽紅素、紅細胞代謝異常等。IEM總發(fā)病率頗高，常引起進行性和不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)損害，導(dǎo)致智力低下。開展IEM新生兒篩查和高危兒篩查可減少傷殘和死亡，提高人口健康素質(zhì)。
1遺傳代謝缺陷病新生兒篩查
    1.1新生兒疾病篩查(neonatal screening)是指在新生兒期對某些危害嚴(yán)重的一些先天性疾病、遺傳性出生缺陷病進行群體普查和早期診治、避免或減少智能殘疾、提高出生人口健康素質(zhì)的專項保健技術(shù)。新生兒篩查的先天性遺傳性出生缺陷病在新生兒期甚至在小嬰兒期常缺乏特異性癥狀，一旦出現(xiàn)癥狀已形成不可逆損傷，失去了治療良機；而在新生兒早期血液內(nèi)已有生化代謝等變化，用實驗方法可作出早期診斷。
    1.2如何實施新生兒疾病篩查  實施篩查技術(shù)服務(wù)時具體工作包括建立篩查網(wǎng)絡(luò)、篩查技術(shù)、質(zhì)控體系和信息體系。服務(wù)程序包括新生兒篩查健康教育和知情選擇原則→濾紙干血片采集→盡快將血片標(biāo)本遞送至篩查中心→實驗室篩查檢測→篩查陽性的識別、陽性報告和召回→病例診斷和治療→跟蹤隨訪→篩查信息統(tǒng)計和報告。上述服務(wù)程序可分為采集篩查血片、實驗室檢測、疾病早期診治等技術(shù)性環(huán)節(jié)，宣教動員、遞送血片、召回陽性、服務(wù)性環(huán)節(jié)，以及組織管理、質(zhì)量控制、信息服務(wù)等等管理性環(huán)節(jié)。技術(shù)性、服務(wù)性、管理性的措施相互之間應(yīng)有機銜接、優(yōu)化配合，才能低耗高效地實施新生兒疾病篩查，完全達到衛(wèi)生部《新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范》。
    1.3國際上40余年的篩查實踐證明，新生兒疾病篩查能對IEM進行早期診治，可保持腦和智能發(fā)育正常，預(yù)防智能性殘疾。通過群體普查服務(wù)，提高出生人口健康素質(zhì)。廣州市1989年4月至2007年6月共篩查新生兒945,372人，篩查先天性甲狀腺功能減低癥（CH）、苯丙酮尿癥（PKU）、和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥。檢出CH 331例，PHPA29例，G6PD缺乏癥39700例。CH發(fā)病率為1∶2856, PHPA 1∶32599，G6PD缺乏癥達1∶23.81，總發(fā)病率為4.24%。篩查組CH 和PHPA早期診治有效率達99.2%。
    1.4社會效果和經(jīng)濟效益  以廣州市為例, 由于實行了新生兒篩查, 廣州市出生的甲低、PKU和G6PD缺乏癥患兒避免了發(fā)生智能殘疾的厄運，實現(xiàn)了預(yù)防出生缺陷不致殘的目標(biāo)，為出生人口健康素質(zhì)提供了有力保障。廣州市新生兒篩查中心成立以來預(yù)防了377例智能殘疾兒的發(fā)生，預(yù)防1例智能殘疾兒至少可為社會減少經(jīng)濟損失100萬元，每年可為廣州市挽回經(jīng)濟損失4000萬元，累計已挽回經(jīng)濟損失近4個億以上。至2007年底廣東省累計篩查新生兒已達300萬，治療和預(yù)防了甲低、PKU共1500例，共為全省挽回經(jīng)濟損失至少15億元人民幣。如果全省100萬/年新生兒均篩查CH和PKU，按照發(fā)病率統(tǒng)計每年至少可預(yù)防CH和PKU智能殘疾兒500例以上，可挽回經(jīng)濟損失5個億人民幣。全國范圍的統(tǒng)計數(shù)額更是巨大。
    1.5我國新生兒疾病篩查現(xiàn)狀  自1981年以來，據(jù)有關(guān)統(tǒng)計全國已篩查新生兒1500萬，篩查和檢出CH和PKU兩種代謝病共8000例，發(fā)病率CH為1:2033，PKU 1:11680。據(jù)不完全統(tǒng)計，2006年全國共篩查新生兒300余萬，按年出生數(shù)1800萬計算，新生兒篩查率為17%。
    可見我國新生兒疾病篩查病種較少，篩查區(qū)域覆蓋率、新生兒篩查率仍處于較低水平。當(dāng)務(wù)之急是全國各地、各有關(guān)部門和篩查機構(gòu)加快推廣普及、重視篩查規(guī)范、加強實驗室質(zhì)量管理和和全面質(zhì)量管理、努力拓展新項目，使新生兒疾病篩查為防治IEM和提高人口素質(zhì)起到更大作用。
    1.6串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)與新生兒代謝病篩查  另一方面，我國遺傳代謝病篩查或診斷工作開展較早、基礎(chǔ)較好、技術(shù)先進的篩查單位如上海市兒科醫(yī)學(xué)研究所、廣州市婦女兒童醫(yī)療中心、浙江市兒童醫(yī)院等已先后建立了串聯(lián)質(zhì)譜篩查檢測技術(shù)，可篩查的IEM達40種之多，為投入較少人力物力財力控制更多IEM、提高了篩查效率創(chuàng)造了條件。目前美國各州常規(guī)應(yīng)用串聯(lián)質(zhì)譜篩查23種疾病，使一線篩查病種拓展至29種。串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)是一種非常適宜而又很具潛力的新生兒IEM篩查手段。
2遺傳性代謝缺陷病高危兒串聯(lián)質(zhì)譜篩查
    2.1遺傳性代謝缺陷病臨床特點  IEM種類繁多,表現(xiàn)復(fù)雜,或呈慢性漸進起病,遇有誘因時急驟發(fā)病,累及全身, 最常引起進行性和不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)損害，導(dǎo)致智力低下，或?qū)е轮饕K器功能障礙，病死率、致殘率較高。有些遺傳性代謝缺陷病治療并不很復(fù)雜，例如經(jīng)典型苯丙酮尿癥、楓糖尿病、Citrin缺陷病等用飲食控制療法可獲良效。尿素循環(huán)障礙經(jīng)糾正代謝性酸中毒、降低血氨濃度和調(diào)節(jié)體內(nèi)相關(guān)氨基酸平衡后病情往往可獲好轉(zhuǎn)。如果及早通過篩查診斷中鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥（MCAD），不間斷補充糖類預(yù)防饑餓，即可預(yù)防由于能量供應(yīng)不足引發(fā)的低血糖危象。用生物素治療生物素酶缺乏癥、維生素B12治療維生素B12反應(yīng)型甲基丙二酸血癥甚至可獲戲劇性療效。由此可見IEM重在診斷。
    2.2遺傳性代謝缺陷病的診斷方法  過去由于臨床認識不足，缺乏檢測手段，IEM診斷曾是臨床難點。近數(shù)年來,隨著常規(guī)性生化檢測、彩超、核磁共振和神經(jīng)-肌肉電生理檢測方法的普及，串聯(lián)質(zhì)譜（MS-MS）和氣相色譜/質(zhì)譜（GC-MS）技術(shù)等特異性生化檢測手段的應(yīng)用，通過常規(guī)性生化和特異性生化檢測，可對機體進行血液或尿液糖、氨、酮體、酸堿平衡、電解質(zhì)、氨基酸、有機酸、脂肪酸、游離肉堿和酰基肉堿等各類物質(zhì)、各種水平的代謝分析和代謝評價。以及細胞酶學(xué)、分子生物學(xué)技術(shù)在遺傳性代謝缺陷病的診斷中的應(yīng)用，為臨床診斷遺傳性代謝缺陷病提供科學(xué)依據(jù)。MS-MS和GC-MS技術(shù)由于采樣簡單、便于遞送和高通量檢測同時又成為IEM高危兒篩查的常規(guī)手段，特別是采用濾紙干血斑作為樣本的MS-MS儀既適用于新生兒篩查，又適用于高危兒篩查。
    2.3遺傳性代謝缺陷病高危兒串聯(lián)質(zhì)譜篩查  臨床上有IEM高危情況患兒應(yīng)常規(guī)進行串聯(lián)質(zhì)篩查。串聯(lián)質(zhì)譜儀的分析過程包括將待測分子離子化、按質(zhì)荷比（m/z）不同分離離子、用設(shè)定的各種掃描方式分別檢測各種離子，從而對待測物質(zhì)分子進行定性和定量。應(yīng)用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)可對體內(nèi)數(shù)十個代謝物質(zhì)進行定性定量檢測，分析機體代謝狀態(tài)及其異常變化，識別異常指標(biāo)，進行氨基酸、有機酸、脂肪酸、游離肉堿和酰基肉堿代謝評價，對40種IEM進行高危篩查和臨床檢測。2007年廣州市婦女兒童醫(yī)療中心新生兒篩查中心用API 3200型串聯(lián)質(zhì)譜儀篩查748例IEM高危兒，檢出IEM 29種，總檢出率12.70%。目前美國在全美各州開展29種IEM的新生兒篩查，其中23種由串聯(lián)質(zhì)譜儀完成。串聯(lián)質(zhì)譜高危兒篩查與新生兒篩查均采用濾紙干血標(biāo)本，一般于空腹時采集，晾干3h后速遞或遞送至篩查中心備檢。應(yīng)詳細提供相關(guān)臨床資料以作代謝分析時參考。由于誘因誘發(fā)IEM急性起病時采血檢測所得結(jié)果可能更具臨床意義。檢出IEM陽性者應(yīng)盡可能再次采血復(fù)查，并行尿GC-MS分析、與MS-MS分析互為補充。盡可能留取樣品進行相關(guān)酶學(xué)和DNA分析。