吉林大學(xué)第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科  付饒  張東譯
摘要
      對于臨床可疑感染的患者，一方面應(yīng)用傳統(tǒng)診斷指標(biāo)具有許多局限性，另一方面不必要的和延長的抗生素暴露對患者的預(yù)后將產(chǎn)生不利影響，也會增加細(xì)菌耐藥的發(fā)生。越來越多的證據(jù)支持應(yīng)用PCT來提高細(xì)菌感染的診斷率和指導(dǎo)抗生素應(yīng)用。對于上、下呼吸道感染、術(shù)后感染和嚴(yán)重膿毒癥的ICU患者，隨機(jī)對照試驗(yàn)已經(jīng)證明使用PCT來指導(dǎo)何時(shí)開始及終止抗生素治療的益處。對于其他類型的感染，觀察性研究已經(jīng)初步得出有意義的結(jié)果，但在PCT被推薦臨床常規(guī)使用之前，仍需要進(jìn)一步的干預(yù)研究來證實(shí)。本綜述總結(jié)了目前PCT在不同感染及臨床狀況下應(yīng)用的證據(jù)，討論了該指標(biāo)在臨床診斷上的可靠性。
研究背景
      為了防止抗菌治療導(dǎo)致新的細(xì)菌耐藥出現(xiàn)，需要盡更大的努力來減少抗生素的過度應(yīng)用[1]。為達(dá)到這個(gè)目標(biāo)，依據(jù)個(gè)體化抗菌治療原則制定的抗生素管理策略引起了人們相當(dāng)大的興趣[2,3]。盡管在某些醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有關(guān)診斷的生物學(xué)標(biāo)志物已成功應(yīng)用（比如：肺栓塞中的D-二聚體，急性心衰中的心房利鈉肽，心肌梗死中的肌鈣蛋白），但在細(xì)菌感染的診斷方面，尋找準(zhǔn)確、及時(shí)、有效的生物學(xué)標(biāo)志物仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)[4,5]。在診斷細(xì)菌感染和確定需要抗菌治療方面，尚缺乏可靠的、容易采集樣本的臨床和（或）微生物學(xué)指標(biāo)。現(xiàn)有的許多微生物學(xué)檢測方法的主要不足之處在于診斷的延遲性（例如培養(yǎng)方法）、不理想的敏感性（例如血培養(yǎng)）以及因污染導(dǎo)致較低的特異性（例如痰培養(yǎng)），而其他一些檢測方法因有創(chuàng)性而不能作為臨床常規(guī)使用（例如肺組織活檢）。炎性標(biāo)志物中C-反應(yīng)蛋白（CRP）或白細(xì)胞（WBC）缺乏診斷細(xì)菌感染的特異性[6]，可能的原因是一方面由于不同感染的異質(zhì)性，另一方面由于機(jī)體在全身性感染時(shí)產(chǎn)生不同的促炎和抗炎因子，彼此之間發(fā)生復(fù)雜的相互作用，并且還與感染發(fā)生的時(shí)間、類型、范圍以及部位有關(guān)。
      面對炎性標(biāo)志物缺乏診斷特異性的難題，PCT作為一個(gè)有潛力成為對細(xì)菌感染更具有診斷特異性的標(biāo)志物引起了人們的關(guān)注。細(xì)菌感染時(shí)內(nèi)毒素及炎癥介質(zhì)（例如白細(xì)胞介素（IL）-1β，腫瘤壞死因子（TNF）-α以及白細(xì)胞介素-6）的釋放會誘導(dǎo)產(chǎn)生PCT，并且PCT的升高與細(xì)菌感染的范圍以及嚴(yán)重程度密切相關(guān)[7]。由于病毒感染時(shí)產(chǎn)生γ干擾素（INF）會減弱PCT水平的升高，所以PCT水平的升高對于診斷細(xì)菌感染更具有特異性，有助于鑒別診斷細(xì)菌還是病毒感染性疾病[8-11]。作為一個(gè)臨床標(biāo)志物，PCT具有良好的動(dòng)力學(xué)變化特性：在相關(guān)因素刺激下的6-12h內(nèi)可迅速升高，而當(dāng)感染被宿主免疫系統(tǒng)或抗菌治療控制后，血清PCT水平每日可降低50%[12]。此外，PCT的升高與細(xì)菌負(fù)荷[13-15]及感染的嚴(yán)重程度相關(guān)[6,16-18]。因此，PCT可以作為判斷預(yù)后的指標(biāo)，并且通過其動(dòng)態(tài)變化可預(yù)測社區(qū)獲得性肺炎（CAP）[18-21]和膿毒癥重癥患者的臨床結(jié)局 [22]。
      基于以上的證據(jù)，PCT被推薦用于全身性感染患者的診斷和抗生素的管理[23]，PCT作為一個(gè)診斷工具應(yīng)該被添加到不同感染和臨床狀況下的抗菌治療決策中。對于某些類型的感染和臨床狀況，PCT的最佳臨界值已明確，并且在隨機(jī)對照干預(yù)試驗(yàn)中已經(jīng)顯示出安全性和有效性；而對于其他一些類型的感染，目前還僅是觀察性研究結(jié)果(Figure 1)，使用PCT診斷的安全性和臨床價(jià)值仍不十分明確。
      本綜述目的是總結(jié)在不同感染和臨床狀況下PCT應(yīng)用的證據(jù)，探討PCT的優(yōu)點(diǎn)、局限性、以及用于抗菌治療決策時(shí)的可靠性。

PCT作為一個(gè)診斷標(biāo)志物：來自觀察性研究結(jié)果
      大量的觀察性研究探討了在不同臨床狀況和不同類型、部位感染時(shí)應(yīng)用PCT診斷的可能性。Table 1總結(jié)了針對不同類型感染相關(guān)研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、推薦的PCT臨界值以及主要結(jié)論，選擇的重點(diǎn)更多是近期的研究和使用敏感度高的PCT檢測方法（即誤差不超過0.06μg/L范圍）的研究[24,25]。
      結(jié)果表明，PCT在診斷血流感染及菌血癥方面有突出表現(xiàn)[13-15]。對于一個(gè)凝固酶陰性葡萄球菌的血培養(yǎng)結(jié)果，如何甄別是血液樣本污染還是真正的血液感染，PCT比WBC和CRP有更好的鑒別價(jià)值[13]。在0.1 ug/L的臨界值上，PCT具有很高敏感性可以排除真正的感染。另外， PCT在社區(qū)獲得性肺炎（CAP）[14]和尿路感染（UTI）[15]的兩個(gè)研究中，小于0.25 ug/L的臨界值時(shí)，PCT具有較高的陰性預(yù)測價(jià)值而有助于排除菌血癥。
      在尿路感染方面，有效的證據(jù)來自小兒的文獻(xiàn)資料，這些研究結(jié)果顯示在發(fā)熱的尿路感染患兒中預(yù)測腎盂腎炎的發(fā)生，PCT與CRP具有相似的敏感性，但是PCT有著更高的特異性[26]，這與腎臟累及的范圍以及是否存在腎臟瘢痕有關(guān)。在另外兩個(gè)獨(dú)立的研究中發(fā)現(xiàn)，感染性心內(nèi)膜炎患者血中PCT水平較非感染者明顯升高[27,28]；但令人遺憾的是，在這些干預(yù)性研究中既沒有被提出，也沒有得出一個(gè)可靠的診斷或排除感染性心內(nèi)膜炎的PCT臨界值。其中重要的原因是在亞急性或人工瓣膜置換術(shù)后心內(nèi)膜炎的患者中，由于較弱的炎性反應(yīng)狀態(tài)和可能形成的生物膜，而與急性心內(nèi)膜炎相比表現(xiàn)出不同的特征。
      此外，有少數(shù)研究還探討了PCT在腹內(nèi)感染中的應(yīng)用[29-36]，結(jié)果顯示出PCT作為一個(gè)標(biāo)志物在排除腸梗阻綜合征中穿孔和缺血時(shí)的應(yīng)用價(jià)值[32]，但在急性闌尾炎和胰腺炎中PCT的應(yīng)用價(jià)值有限，更多只是為預(yù)測疾病嚴(yán)重程度和不良預(yù)后提供幫助。雖然局部感染可能不會導(dǎo)致PCT的大量升高，但研究發(fā)現(xiàn)PCT在關(guān)節(jié)炎和骨髓炎中的診斷價(jià)值，特別是PCT的臨界值設(shè)置較低時(shí)（0.1ug/L），即使微小的升高也被認(rèn)為是有意義的。
      PCT在粒細(xì)胞減少癥伴發(fā)熱患者中的應(yīng)用價(jià)值有不同的研究評價(jià)，最近的一個(gè)系統(tǒng)綜述在此方面總結(jié)了30篇相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)果顯示在此類患者中PCT具有診斷和評估預(yù)后價(jià)值，但由于研究對象的人群和研究質(zhì)量不同，仍需要進(jìn)一步研究證實(shí)。值得一提的是，PCT的產(chǎn)生可能不會因皮質(zhì)類固醇的使用而減弱，而且也不依賴白細(xì)胞的高低。一項(xiàng)包括內(nèi)科ICU中102名全身感染重癥患者的研究顯示，系統(tǒng)激素治療組(20~1500mg/d的強(qiáng)的松靜點(diǎn))與未使用激素治療組相比，血中CRP及IL-6水平明顯降低，而PCT水平相近。這些結(jié)論在另一項(xiàng)研究中也得到證實(shí)：以健康男性志愿者為研究對象，在注射大腸埃希菌的脂多糖(LPS)誘導(dǎo)形成類膿毒癥綜合征之前分別給予不同劑量的氫化可的松（0-30mg），盡管其他生物標(biāo)志物的產(chǎn)生表現(xiàn)出與激素劑量變化相關(guān)的顯著抑制，而PCT水平在研究過程中則未被抑制，但是否這項(xiàng)結(jié)論在其他劑量激素的情況下也成立仍是未知的。此外，一項(xiàng)有關(guān)粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱小兒患者的研究資料顯示，PCT可以考慮與其他細(xì)菌感染的生物標(biāo)志物如IL-6和IL-8聯(lián)合使用以提高感染的診斷率。
 

PCT指導(dǎo)抗生素的應(yīng)用：來自隨機(jī)對照研究結(jié)果
      由于疾病定義以及患者群體的不同、使用不敏感的PCT檢測方法（半定量）、以及不同方法學(xué)所致的觀察偏倚、選擇偏倚、樣本有效性、雙重感染以及定植感染等諸多問題，使得前面提到的觀察性研究結(jié)論的臨床意義是有限的。為此，多個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)研究了PCT在輔助抗菌治療開始和（或）應(yīng)用過程中的決策。PCT是否有應(yīng)用價(jià)值可由臨床轉(zhuǎn)歸來檢驗(yàn)，若患者未經(jīng)抗菌治療而康復(fù)，則說明未患有相關(guān)細(xì)菌感染性疾病，同時(shí)也不需要抗生素治療。所有干預(yù)研究都采用全自動(dòng)高敏感性的PCT檢測方法，這些方法均可在急診室常規(guī)檢測并在1h內(nèi)獲得結(jié)果，進(jìn)而影響臨床決策的制定。最近在臨床實(shí)施的不同PCT檢測方法，主要包括KRYPTOR[25]，VIDAS系統(tǒng)（Biomerieux）[47]，Liaison BRAHMS PCT (DiaSorin) [48]以及Elecsys BRAHMS PCT (Roche Diagnostics) [49]。
      所有已發(fā)表的關(guān)于抗生素管理方面的研究都采用相似的臨床指導(dǎo)原則，即依據(jù)PCT臨界值為基礎(chǔ)制定推薦或反對意見。對于急診科有中等程度感染風(fēng)險(xiǎn)的患者，臨床推薦開始和終止抗菌治療策略是基于PCT的四種不同臨界值（0.1、0.25、0.5和1ug/L）而制定的(Figure 2)。急性支氣管炎或COPD加重期（ECOPD）的患者，由于合并全身感染的風(fēng)險(xiǎn)較小，故大多數(shù)不應(yīng)用抗生素。如果臨床癥狀沒有緩解，推薦在6-24h后再次進(jìn)行臨床評估和復(fù)查PCT。若PCT升高，則開始使用抗生素，此后根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度，每1-2d復(fù)查PCT。若PCT降至臨界值范圍內(nèi)，或相對較高的初始水平（例如>5μg/l）下降80%-90%，則停止使用抗生素。為了保證患者的安全性，需注意不適用這些指導(dǎo)原則的特殊情況，例如出現(xiàn)危及生命或者立即需要ICU救治的疾病。對于ICU中風(fēng)險(xiǎn)較高的患者(Figure 3)，PCT指導(dǎo)抗生素應(yīng)用的主要關(guān)注點(diǎn)是何時(shí)終止抗菌治療，如果一個(gè)患者臨床癥狀恢復(fù)正常了，并且PCT降至“正常”水平或者至少較初始水平降低80%-90%，則應(yīng)停用抗生素。

 
      第一個(gè)根據(jù)PCT指導(dǎo)抗生素應(yīng)用的研究是以不同類型及不同嚴(yán)重程度呼吸系統(tǒng)感染的患者為研究對象[50]，結(jié)果顯示PCT指導(dǎo)治療組與對照組患者的臨床轉(zhuǎn)歸相似，但是PCT指導(dǎo)治療組抗生素的使用率顯著低于對照組(44% VS 83%)，尤其是在ECOPD和急性支氣管炎的患者中。隨后又有兩個(gè)試驗(yàn)研究評價(jià)了PCT指導(dǎo)CAP及ECOPD患者終止抗生素的作用，結(jié)果顯示PCT指導(dǎo)抗生素的使用，減少了CAP患者65%的抗菌治療持續(xù)時(shí)間[16]，在ECOPD患者中抗生素使用率由72%降至40%[51]。2009年發(fā)表的ProHOSP隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)了早期的研究結(jié)果，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在CAP、ECOPD、以及急性支氣管炎治療中抗生素使用率分別降低了32%、50%和65%[52]，在ECOPD和急性支氣管炎中抗生素暴露下降的主要原因是初始治療不應(yīng)用抗生素，而CAP患者主要是抗菌治療持續(xù)時(shí)間的減少[17]。但值得回味的是，CAP的菌血癥患者與培養(yǎng)陰性感染風(fēng)險(xiǎn)較低的患者相比，可因PCT水平的顯著升高而導(dǎo)致抗菌治療時(shí)間的延長，所以及時(shí)終止CAP患者的抗菌治療才能最終減少抗生素的暴露時(shí)間。類似的研究結(jié)果也出現(xiàn)在丹麥[53]、中國[54、55]以及瑞士[56]的臨床試驗(yàn)中。
      抗生素的過度使用通常發(fā)生在疾病初始治療階段，盡管上或下呼吸道感染的大多數(shù)原因是病毒所致，但仍有75%的患者接受了抗菌治療[57]。在初始治療階段開展的兩個(gè)多中心試驗(yàn)研究結(jié)果顯示僅依據(jù)PCT初始水平來指導(dǎo)上、下呼吸道感染患者的抗菌治療具有安全性和可行性，在這兩個(gè)研究中均發(fā)現(xiàn)抗生素暴露率的顯著下降（分別為75%和42%），而患者卻有相似的臨床轉(zhuǎn)歸和康復(fù)時(shí)間[58-60]。
      在ICU高風(fēng)險(xiǎn)的患者人群中，開展的不同試驗(yàn)主要是關(guān)于PCT指導(dǎo)終止抗生素的使用。第一個(gè)小樣本的研究發(fā)現(xiàn)[61]：在PCT指導(dǎo)治療下，嚴(yán)重膿毒癥患者的抗生素使用時(shí)間縮短了4天。2010年法國的多中心大樣本研究（PRORATA試驗(yàn)）結(jié)果顯示[62]，PCT指導(dǎo)組30天死亡率以及復(fù)發(fā)率都與對照組相似，但無抗菌治療的存活天數(shù)顯著增加（14.3比11.6天）。另一個(gè)關(guān)于呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP）的ICU多中心研究結(jié)果顯示，PCT指導(dǎo)組患者無抗菌治療的存活天數(shù)更長(13比9.5天)[63]。兩個(gè)德國的研究評價(jià)了在外科ICU術(shù)后可疑細(xì)菌感染患者中PCT指導(dǎo)抗生素應(yīng)用的價(jià)值，結(jié)果顯示PCT指導(dǎo)組與對照組相比有相似的臨床轉(zhuǎn)歸，但顯著減少了抗生素的用量[64、65]。另外，PCT指導(dǎo)組的ICU住院時(shí)間顯著少于對照組(15.5比17.7天)，這與第一個(gè)在ICU中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)相似[61]。需要強(qiáng)調(diào)的是，在ICU患者中依據(jù)PCT來終止抗菌治療仍有一定局限性，主要由于ICU患者病情較重，完全依賴PCT指導(dǎo)抗菌治療風(fēng)險(xiǎn)較高。今后期待有不同的試驗(yàn)研究來進(jìn)一步評價(jià)ICU患者抗菌治療中使用PCT的優(yōu)缺點(diǎn)。
PCT局限性以及不確定性
      膿毒癥不是一個(gè)被準(zhǔn)確定義的疾病，而是不同感染性疾病作用的一個(gè)共同結(jié)果，并且因太過復(fù)雜以至于很難找到任何有單一臨界值的標(biāo)志物來評估它。每種PCT檢測方法都有局限性，包括出現(xiàn)假陽性和假陰性的結(jié)果[8、11]。不同的致病菌可能誘發(fā)不同的反應(yīng)，從而導(dǎo)致循環(huán)中PCT水平不同程度的升高[66]，比如在肺炎鏈球菌CAP患者中PCT水平是明顯升高的[14]，但同樣的結(jié)果卻不會在非典型致病菌如支原體肺炎中出現(xiàn)[66]。之前使用過抗生素治療可以導(dǎo)致較低的PCT水平，但其原因仍不十分清楚，可能與抗生素直接作用或間接作用（抗菌治療降低了患者的細(xì)菌負(fù)荷）有關(guān)。另外，即使沒有細(xì)菌感染也可以由于強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)造成非特異性PCT水平的升高，例如嚴(yán)重創(chuàng)傷和外科手術(shù)后[8、68-70]，或者心源性休克時(shí)[71]。盡管干預(yù)性研究證據(jù)支持PCT用于抗生素的降級治療，但最近的研究表明，如果PCT水平升高就升級抗生素的策略可能是不正確的[72]，這項(xiàng)研究的結(jié)果顯示在ICU中PCT指導(dǎo)的診斷及升級抗生素治療策略，并沒有改善患者的存活率反而繼發(fā)不良預(yù)后。
總結(jié)和展望
      對于上、下呼吸道感染的患者，隨機(jī)對照研究已經(jīng)證實(shí)了PCT指導(dǎo)抗生素應(yīng)用的有效性。對于其他類型的感染，僅有一些觀察性研究的結(jié)果支持PCT的應(yīng)用。目前大多數(shù)干預(yù)性研究的實(shí)施是在瑞士、德國、法國和丹麥等歐洲國家，還有兩項(xiàng)研究在中國，希望進(jìn)一步研究能夠在其它國家批準(zhǔn)實(shí)施。需要強(qiáng)調(diào)的是，對患者PCT水平的評價(jià)必須始終結(jié)合臨床情況和微生物學(xué)檢查結(jié)果。PCT的動(dòng)力學(xué)特性更有利于診斷和預(yù)測預(yù)后，盡可能進(jìn)行重復(fù)檢測，特別是在長期患病決定是否終止抗生素治療時(shí)。每個(gè)PCT檢測方法都具有局限性，包括假陽性和假陰性的結(jié)果[8]。在沒有細(xì)菌感染時(shí)，非特異性的PCT水平升高通常見于大量細(xì)胞壞死，如嚴(yán)重創(chuàng)傷或外傷[8,68,69]，但通常PCT水平在這些臨床狀況下僅適度升高而后出現(xiàn)迅速的下降。相反，假性PCT低水平則出現(xiàn)在感染早期或局部感染時(shí)，而隨后再次復(fù)查時(shí)會發(fā)現(xiàn)PCT水平的升高。因此，臨床需要高敏感度的PCT檢測方法，即使在血中PCT濃度非常低時(shí)，微小改變也能夠被檢測到，從而提高實(shí)驗(yàn)的敏感度和患者的安全性。
      為防止新的細(xì)菌耐藥出現(xiàn)，應(yīng)更加積極努力的避免不必要的和延長的抗生素使用[1]?；颊吆歪t(yī)生的共同目標(biāo)都是盡快改善感染的癥狀，而臨床通常采取的干預(yù)措施是應(yīng)用抗菌治療。但這一普遍的做法缺乏考慮最基本問題，究竟誰能從抗菌治療中受益，以及如果抗菌治療，最佳的療程是多長。利用PCT能夠反映細(xì)菌感染及其嚴(yán)重程度的優(yōu)點(diǎn)來指導(dǎo)抗菌治療,是一種有說服力的、有證據(jù)支持的更合理使用抗生素的方法。
縮寫詞
AB：抗生素；CAP：社區(qū)獲得性肺炎；CRP：C反應(yīng)蛋白；ECOPD：慢性阻塞性肺疾病加重期；ED：急診室；IFN：干擾素；IL：白介素；LPS：脂多糖；PCT：降鈣素原；TNF：腫瘤壞死因子；RCT：隨機(jī)對照試驗(yàn)；UTI：尿路感染；WBC：白細(xì)胞
參考文獻(xiàn)（略，見原文）