腫瘤是一種失控性細胞增殖類疾病，原因復雜，受累于多重遺傳、表觀遺傳、細胞及組織水平上的異常?；蚪M和表觀基因組水平上的高度多變性，從轉(zhuǎn)錄物到蛋白等多個生物層面的極度異質(zhì)性及對環(huán)境極強的適應(yīng)性，是腫瘤成為診治最為乏術(shù)的疑難重癥的根本原因。新一代測序技術(shù)、新的分子標志物、新的影像學工具、新型分子診斷方法等轉(zhuǎn)化醫(yī)學的新發(fā)展與新應(yīng)用，為腫瘤的研究和臨床提供了新的思路。以腫瘤免疫治療為代表，最近在癌癥研究和治療方面有非常新穎的突破。
新一屆的腫瘤與免疫治療研討會將在往屆的討論基礎(chǔ)上，增加腫瘤免疫治療、深度測序、非編碼RNA與腫瘤發(fā)生、腫瘤干細胞與靶向治療策略、腫瘤細胞自噬、腫瘤臨床多中心與多學科協(xié)作研究等內(nèi)容。我們真誠地邀請活躍在腫瘤基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究第一線的科學和臨床工作者與會，見證腫瘤研究領(lǐng)域中的最新突破性理論和技術(shù)上的進展，共商開展國際水平的腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究的大計。
小編整理了出席本次論壇的部分嘉賓演講摘要，供大家提前學習研究：
PD-1/PD-Ls分子信號與腫瘤免疫逃逸
程曉東
同濟大學生命科學與技術(shù)學院
Science期刊在2013年12月19日，評選出癌癥免疫療法為2013年度最重要的科學突破，中國國家衛(wèi)計委在2015年的重大新藥創(chuàng)制專項中，明確將PD-1、PD-L1及CTLA-4列為重要靶點。腫瘤免疫治療已經(jīng)成為腫瘤治療的一個重要研究領(lǐng)域，免疫共刺激分子PD-1/PD-Ls作為負性免疫調(diào)節(jié)分子，在介導腫瘤細胞免疫逃逸中發(fā)揮著重要的作用。近年來，對于PD-1/PD-Ls與腫瘤免疫逃逸關(guān)系的研究已越來越深入，主要包括其分子功能、表達水平高低與腫瘤預后的關(guān)系等，尤其是對以PD-1/PD-Ls為靶點的臨床腫瘤治療研究取得了可喜的進展，本實驗室在這一領(lǐng)域開展了多年的研究工作，取得了重要進展和成果。該文對PD-1及其配體PD-Ls的發(fā)現(xiàn)、表達、功能及其在腫瘤免疫逃逸、腫瘤治療中的作用等國際研究前沿，以及本實驗室在這一領(lǐng)域的研究成果予以重點介紹，并進一步對其轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景進行分析和報告。
Modulating Autophagy as a Novel Strategy in Cancer Therapy
程 巖
中南大學
細胞自噬（Autophagy）是存在于真核生物中一種高度保守的蛋白質(zhì)或細胞器的降解過程。自噬是十分重要的生物學現(xiàn)象，既是細胞的一種正常生理活動，也可在細胞遭受各種細胞外或細胞內(nèi)刺激時作為應(yīng)激反應(yīng)而被激活，對細胞的損傷起到一種保護作用。自噬功能的異常能直接或間接地影響疾病的發(fā)生發(fā)展，惡性腫瘤是最早被發(fā)現(xiàn)的與自噬作用有關(guān)的疾病之一。越來越多的證據(jù)表明，自噬在控制癌癥的發(fā)生發(fā)展過程中以及決定腫瘤細胞對抗癌治療的反應(yīng)時發(fā)揮著重要的作用。靶向自噬作為新的腫瘤治療方法日漸引起人們廣泛關(guān)注，抑制自噬能夠增加腫瘤細胞對放療或化療的敏感性，增加細胞死亡，達到增強療效的目的。我們通過一系列研究證明，真核細胞延長因子-2激酶（eukaryote elongation factor-2 kinase，eEF-2K）是一個重要的自噬調(diào)節(jié)因子，其在藥物誘導的腫瘤細胞自噬過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，靶向eEF-2K抑制自噬能夠明顯增強腫瘤細胞對藥物的敏感性。研究成果為開發(fā)以自噬為靶點的腫瘤治療新策略提供了科學依據(jù)。
Pak4 as a novel target for breast cancer treatment
陳 寧
武漢體育學院健康科學學院
Pak serine/threonine kinases are important signaling proteins implicated in many cellular functions such as cell proliferation， migration and cytoskeleton organization. As one of the Pak family member， Pak4 is highly expressed in many cancer cell lines and human tumors including breast cancer， however it reveals normally low expression in mammary gland. In our study， we used immortalized mouse mammary epithelial cells (iMMECs) as a model system to study the role in Pak4 in mammary tumorigenesis. The iMMEC model is an excellent model system for studying breast cancer， as iMMECs can grow in three-dimensional (3D)-epithelial cell culture， in which they form acinar structures that recapitulate in vivo mammary morphogenesis. We found that the overexpression of Pak4 in iMMECs leads to changes in 3D acinar architecture that are consistent with oncogenic transformation， including decreased central acinar cell death， abrogation of lumen formation， cell polarity alterations and deregulation of acinar size and cell number. Moreover， iMMECs overexpressing Pak4 form
P16 Methylation Is A Driver for Cancer Development
鄧大君
北京大學臨床腫瘤學院
Background： Silencing of P16 through methylation and locus deletion is the most frequent early events in carcinogenesis. The aim of this study is to prospectively and experimentally determine if P16 methylation is a predictor for cancer development.
Methods： Patients (N=181) with mild or moderate oral epithelial dysplasia (OED) were recruited into the multicentre prospective cohort. P16 methylation was analyzed using MethyLight and bisulfite-DHPLC/-sequencing. Progression of OEDs was monitored during a 3yr followup period. A DNA methyltransferase was constructed using a P16 promoter-specific engineered zinc finger protein fused with the catalytic domain of DNMT3A， and used to study roles of P16-specific methylation in cancer development.
Results： P16 methylation-informative cases (n = 152) were enrolled in the prospective cohorts with an ultimate compliance of 96.7%. OED-derived squamous cell carcinomas were observed in 21 patients (14.3%) during the followup (median， 41.0 months). The OED to cancer progression rate from the P16 methylation-positive patients was significantly increased when compared to P16 methylation-negative patients [27.1% vs. 8.1%； adjusted odds ratio = 4.6； P = .006]. Using P16 methylation-positive criteria as a biomarker for early prediction of cancer development from OEDs showed a sensitivity and specificity 62% and 76%， respectively. Experimentally， the engineered methyltransferase induced P16-specific methylation and transcription inactivation in tumor cells. Migration and invasion were obviously enhanced in cell lines following P16-specific methylation in vitro and in vivo.
Conclusions： P16 methylation is a useful driver biomarker for determining the malignant potential of OED early in the course of the disease.
腫瘤微顆粒：通往腫瘤治療之路
黃 波
中國醫(yī)學科學院基礎(chǔ)醫(yī)學研究所免疫學系
惡性腫瘤嚴重威脅著人類的健康，尋找毒副作用小、殺傷效果強的化療藥物，已成為腫瘤治療領(lǐng)域中亟待解決的難題。"微顆粒(Microparticles， MPs)" 作為一種介導細胞和細胞間信息物質(zhì)交流的載體，是由細胞膜包裹胞漿內(nèi)容物以出芽的方式釋放的，直徑在100-1000納米?？紤]到微顆粒與人工納米顆粒在大小、結(jié)構(gòu)和載體功能上的相似性，本研究建立了一種新型全天然的載藥體系，即采用腫瘤細胞本身來源的微顆粒作為載體將化療藥物選擇性地輸送到腫瘤細胞，從而克服化療藥物對正常組織損傷所造成的毒副作用，建立了一套基于腫瘤細胞微顆粒包裹化療藥物靶向治療腫瘤的新技術(shù)。此研究已進入腫瘤患者惡性胸腔積液的臨床試驗階段，且初步取得了良好的治療效果。同時，我們也進行了載藥微顆粒逆轉(zhuǎn)腫瘤干細胞耐藥的相關(guān)研究。除此之外，腫瘤細胞來源的微顆粒攜帶的腫瘤抗原使其能夠被DCs攝取并使DCs完全活化成熟，介導了機體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，使其作為一種新的腫瘤疫苗用于腫瘤的個體化治療。
從中樞耐受對T細胞免疫應(yīng)答影響角度探討腫瘤免疫治療和治療性疫苗研發(fā)的新策略
冷啟彬
中國科學院上海巴斯德研究所
免疫耐受是癌癥病人免疫應(yīng)答低下的主要原因之一。T細胞免疫耐受包括中樞耐受和外周免疫耐受兩種。中樞耐受是指具有高親和力的T細胞在胸腺發(fā)育過程中接觸特異性識別抗原而被陰性選擇機制清除、進而導致的免疫耐受。胚胎期及新生兒時期，正處于發(fā)育中的胸腺接觸外來或者機體自身抗原往往會導致T細胞對該抗原的中樞耐受。通過中樞耐受清除自身反應(yīng)性T細胞是機體預防自身免疫病的一種重要機制，但也是機體對同樣作為自身組分的腫瘤細胞免疫應(yīng)答低下的主要原因之一，以及幼年期感染乙型肝炎等病毒容易導致慢性感染的可能原因之一。因此，闡明中樞耐受對T細胞免疫反應(yīng)的影響，可能為自身免疫病、癌癥和慢性感染疾病的治療和疫苗開發(fā)提供新的策略。
我們已經(jīng)建立了中樞耐受條件下腫瘤免疫治療的新模型，利用該模型研究了殺傷性（CD8+）T細胞識別并應(yīng)答腫瘤抗原（自身抗原）的反應(yīng)機制。我們發(fā)現(xiàn)，受中樞耐受的影響天然腫瘤抗原作為自身抗原基本上不能誘導抗腫瘤特異性T細胞免疫反應(yīng)；而只有修飾過的、具有中等親和力的腫瘤突變抗原能夠誘導強的針對天然腫瘤抗原的T細胞免疫反應(yīng)。我們的研究還表明，識別天然腫瘤抗原的T細胞只占突變抗原特異性的T細胞庫中比例非常低。而且，即便是免疫原性最好的突變抗原所誘導的抗腫瘤特異性T細胞反應(yīng)也不能有效地抑制腫瘤生長，其原因除了突變抗原誘導的抗腫瘤特異性T細胞比例低，更重要的是突變抗原誘導的抗腫瘤特異性T細胞對天然腫瘤抗原的親和力相較于沒有中樞耐受情況下天然抗原反應(yīng)性T細胞的親和力低近500倍。因此，腫瘤抗原反應(yīng)性T細胞與天然腫瘤抗原間的低親和力及低交叉反應(yīng)性是導致腫瘤治療性疫苗有效性差的根本原因。上述研究結(jié)果也說明，由于腫瘤抗原特異性T細胞與不受中樞耐受機制影響的抗原特異性T細胞的免疫應(yīng)答機制截然不同，激活T細胞的免疫策略也應(yīng)該不同。據(jù)此，我們也探索出了一種可以同時提高腫瘤特異性T細胞功能性親和力和多功能性的新方法。該研究結(jié)果的文章和相關(guān)專利分別正在準備投稿和申請中。
靶向腫瘤基質(zhì)細胞的腫瘤免疫治療
秦志海
中國科學院生物物理研究所
機體在多種致癌因素作用下，局部組織的某些細胞在遺傳物質(zhì)DNA水平上發(fā)生突變，使其擺脫正常監(jiān)控，無限制生長，發(fā)展成為腫瘤。然而腫瘤并不是"一群"基因突變細胞的"簡單堆疊"。除了癌細胞以外，還包含有免疫細胞、成纖維細胞、血管內(nèi)皮和周細胞等，以及非細胞性基質(zhì)蛋白成分。這些獨特的腫瘤相關(guān)細胞和基質(zhì)成分一起構(gòu)成了腫瘤微環(huán)境。
免疫系統(tǒng)對于突變的腫瘤細胞很可能具有識別、監(jiān)視和清除的作用?；谀[瘤免疫學的深入研究，目前已經(jīng)發(fā)展出諸多針對腫瘤細胞的免疫療法，如腫瘤疫苗和T細胞過繼轉(zhuǎn)移治療等。然而由于腫瘤微環(huán)境處中存在著免疫負調(diào)控細胞分子網(wǎng)絡(luò)，嚴重影響著腫瘤免疫治療效果。靶向腫瘤微環(huán)境，一方面可以促進傳統(tǒng)腫瘤免疫治療的效果，另一方面甚至可以直接誘導腫瘤的消退，成為腫瘤治療的新靶點。
那么，腫瘤微環(huán)境如何影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展？是否存在潛在的增強免疫療效的細胞和分子靶點？我們的研究發(fā)現(xiàn)，IFN-？介導的腫瘤組織壞死是主要的腫瘤免疫效應(yīng)機制，這一點依賴于免疫細胞來源的IFN-？對腫瘤相關(guān)成纖維細胞（TAF）產(chǎn)生VEGF的抑制；TAF不僅調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)的血液供應(yīng)，而且影響腫瘤中的基質(zhì)組成，招募巨噬細胞。腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）在荷瘤小鼠體內(nèi)的大量聚積與其TNF-R2信號激活相關(guān)。在報告中我將重點介紹我們對不同類型TAM功能的認識，它們在腫瘤生長和化療過程中的作用以及誘導其分化，改善腫瘤微環(huán)境的一些新嘗試。
原發(fā)性肝細胞癌相關(guān)microRNA的篩選及其診治價值研究
田亞平
中國人民解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院）
MicroRNA（miRNA）是一類生物體內(nèi)長度約22個左右核苷酸的小RNA，相關(guān)研究顯示其廣泛存在于多種體液中，為此我們探索利用患者外周血篩選發(fā)現(xiàn)具有輔助診斷價值的生物標志及潛在腫瘤防控靶點。通過篩選發(fā)現(xiàn)一組與肝臟疾病、肝癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)miRNAs，其中miR-885-5p 經(jīng)驗證具有較好輔助診斷價值。進一步生物學研究發(fā)現(xiàn)：1、miR-885-5p 的表達與肝癌病人的預后呈正相關(guān)； 2、在肝癌細胞系中，miR-885-5p 在轉(zhuǎn)移能力高的細胞系中低表達，在沒有轉(zhuǎn)移能力的細胞系中高表達；3、過表達miR-885-5p 可以在體外抑制肝癌細胞系HCCLM3 和SK-Hep-1 的遷移和浸潤；沉默miR-885-5p 后可以促進HepG2 細胞的增殖；4、過表達miR-885-5p 可以在體內(nèi)抑制肝癌的轉(zhuǎn)移，并與小鼠的生存期呈正相關(guān)，瘤內(nèi)注射miR-885-5p 的類似物發(fā)現(xiàn)可以抑制腫瘤的生長并且促進其壞死；5、miR-885-5p 直接結(jié)合β-catenin 和TCF4 的3' UTR 區(qū)，抑制其表達；進一步抑制了Wnt/β-catenin 信號通路的活性以及下游蛋白的表達。
微環(huán)境在腫瘤發(fā)展、治療中的作用
王建華
復旦大學腫瘤研究所
趨化因子腫瘤微環(huán)境中重要的成分，它是由不同類型細胞分泌的能使細胞發(fā)生趨化運動的低分子量的前炎癥性細胞因子，它能與細胞表面相對應(yīng)的受體，一類含有七個跨膜區(qū)的G蛋白耦聯(lián)受體，結(jié)合并介導多種病理生理反應(yīng)。 我們的研究提示多種腫瘤細胞都表達有廣泛的趨化因子及趨化因子受體，它們組成趨化因子軸或相應(yīng)的網(wǎng)絡(luò)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起著非常重要的作用。故以趨化因子及其受體分子為控制靶點， 通過激活或拮抗趨化因子受體的信號傳導通路來控制趨化因子系統(tǒng)的功能， 有望成為控制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展新的治療手段。
目前大量研究提示，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展不僅僅取決于腫瘤細胞的自身，在此過程中，腫瘤微環(huán)境中多種細胞，如成纖維細胞，血管和淋巴內(nèi)皮細胞、炎癥細胞、巨噬細胞等，它們組成的腫瘤生態(tài)系統(tǒng)也發(fā)揮著十分重要的作用。在腫瘤的微環(huán)境系統(tǒng)中，腫瘤基質(zhì)中的成纖維細胞被激活或活化成癌相關(guān)的成纖維細胞在腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移過程中的作用也引起了高度的關(guān)注。我們結(jié)果提示腫瘤的研究和治療應(yīng)考慮腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是個系統(tǒng)性疾病，這些結(jié)果提供了抑制腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移的潛在性治療靶點。
炎癥微環(huán)境在肝癌發(fā)生發(fā)展中的復雜作用
衛(wèi)立辛
第二軍醫(yī)大學東方肝膽外科醫(yī)院
炎癥微環(huán)境是影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素，被認為是腫瘤發(fā)生的土壤。隨著對腫瘤發(fā)生發(fā)展本質(zhì)認識的不斷深入，炎癥微環(huán)境對腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用也受到越來越多的關(guān)注。炎癥微環(huán)境不僅對腫瘤細胞發(fā)揮作用，并且對正常細胞也有影響，這提示了炎癥微環(huán)境在肝癌發(fā)生發(fā)展中的雙重作用。我們在前期研究中，利用DEN 誘導的大鼠原發(fā)性肝癌模型，分別針對炎癥微環(huán)境中的不同因素進行干預，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在誘癌早期用間充質(zhì)干細胞（MSCs）干預可以抑制腫瘤發(fā)生，而在腫瘤形成期進行干預可以促進腫瘤發(fā)生。在誘癌早期和晚期用自噬抑制劑進行干預也分別具有促癌和抑癌的雙向作用。另外，在肝癌發(fā)生過程中，不同程度阻斷TNF-α，對肝癌的發(fā)生也有不同的作用。上述研究結(jié)果提示，炎癥微環(huán)境在肝癌發(fā)生發(fā)展的不同階段發(fā)揮相反的作用（抑癌或促癌）。雖然針對腫瘤微環(huán)境的研究極富挑戰(zhàn)性，但越來越多的研究也為這一領(lǐng)域帶來了希望，更為認識肝癌發(fā)生機制及尋找以干預炎癥微環(huán)境為治療靶標的策略帶來了新的曙光。
癌癥與NK細胞
朱詩國
上海中醫(yī)藥大學基礎(chǔ)醫(yī)學院中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)研究室
NK細胞在機體抗感染性疾病和惡性腫瘤免疫監(jiān)視中發(fā)揮重要作用。在癌癥發(fā)生發(fā)展過程中，在達爾文選擇壓力作用下， NK細胞逐漸失去了對癌細胞生長的監(jiān)控。因此，重建NK細胞對癌細胞的識別與殺傷已成為當前癌癥免疫治療的重要熱點。過繼NK細胞轉(zhuǎn)移近年來顯示了良好的抗腫瘤能力，且不會誘發(fā)移植物抗宿主疾?。℅vHD），是一種極具希望的癌癥治療新方法；但是NK細胞免疫治療仍面臨居多限制：如NK細胞數(shù)目偏少，難以滿足巨大的臨床需要；癌細胞能夠逃避NK細胞免疫監(jiān)視等等。針對這些難題，各國科學家采取了多種策略：如應(yīng)用KIR受體-配體錯配移植，KIR單抗特異阻斷，CAR修飾，與放療相結(jié)合等等。我們在先前的研究中建立了一種高效的NK細胞擴增體系，能夠首先在數(shù)目上保證NK細胞的臨床供給，進一步臨床研究表明本方法擴增的NK細胞抗腫瘤效應(yīng)明顯；同時我們發(fā)現(xiàn)STAT3激活能夠提高NK細胞的腫瘤殺傷效應(yīng)；通過高通量篩選，我們還發(fā)現(xiàn)了多種提高NK細胞抗腫瘤效應(yīng)的天然小分子化合物。
腫瘤細胞免疫治療時代到來的機遇與挑戰(zhàn)
張鴻聲
同濟大學轉(zhuǎn)化醫(yī)學高等研究，同濟大學醫(yī)學院-上海市肺科醫(yī)院臨床轉(zhuǎn)化中心
嵌合抗原受體修飾的T細胞（CAR-T）在B淋巴細胞性白血病的治療上已經(jīng)取得突破性進展。免疫檢查點抑制劑的抗體類藥物、自體免疫細胞和腫瘤細胞等治療性腫瘤疫苗也在近來的腫瘤治療臨床試驗上取得了顯著的療效。腫瘤細胞免疫治療需要在加強有效性的基礎(chǔ)上，減少毒副作用，同時增加這一治療的多樣性，才會對癌癥治療這一對人類健康具有重大挑戰(zhàn)的疾病產(chǎn)生真正的影響。本演講將通過介紹這一領(lǐng)域臨床試驗的已有成果和現(xiàn)存問題，探討在我國進行腫瘤細胞免疫治療的機遇和挑戰(zhàn)。同時，本演講將進一步介紹如何在我國進行CAR-T細胞治療臨床試驗的準備工作。隨著越來越多的科研人員和臨床工作者認識到科研創(chuàng)新、臨床合作和成果轉(zhuǎn)化的重要意義，我們相信，二十一世紀將是細胞免疫治療能夠走向腫瘤治療中心舞臺的時代。