阿爾茨海默病 (Alzheimer's disease, AD)，通常也被稱為老年癡呆癥，是發(fā)生在老年前期與老年期的一種退行性腦病，主要表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能逐漸喪失，是最為常見的一種癡呆類型。隨著我國進(jìn)入老齡化社會(huì)，AD的患病率逐年上升，帶來沉重的社會(huì)與家庭負(fù)擔(dān)。根據(jù)AD患者的發(fā)病年齡與是否具有發(fā)病家族史，可分為早發(fā)型家族型AD和晚發(fā)型散發(fā)型AD：前者占5%左右，發(fā)病年齡一般都早于65 歲；后者一般發(fā)病較晚，無家族史。研究表明，AD發(fā)病與遺傳相關(guān)。
目前國際上對(duì)于無家族史的散發(fā)AD患者的遺傳易感開展了大規(guī)模的研究，發(fā)現(xiàn)了約20個(gè)主要的易感基因。這些在歐洲人群中鑒定的AD易感基因位點(diǎn)是否也是我國人群AD的主要易感位點(diǎn)呢？針對(duì)這一問題，姚永剛課題組的王慧珍和畢蕊等在我國人群中對(duì)報(bào)道的AD相關(guān)基因開展了遺傳關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)PICALM、BIN1、MS4A4E和CLU基因中的遺傳多態(tài)位點(diǎn)與我國AD人群發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，而其他基因位點(diǎn)未能在研究的人群中得到驗(yàn)證。進(jìn)一步結(jié)合已報(bào)道的亞洲人群相關(guān)數(shù)據(jù)開展的薈萃分析顯示，PICALM和BIN1基因位點(diǎn)在亞洲人群中與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。以上研究結(jié)果為認(rèn)識(shí)我國AD患者的遺傳易感及致病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)積累了很好的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，近期發(fā)表于《Molecular Neurobiology》期刊。
前人研究表明，早發(fā)型家族型AD主要由APP、PSEN1和PSEN2等基因突變導(dǎo)致。云南大學(xué)于黎課題組的姜紅燕與姚永剛課題組的李國棟等合作，對(duì)來自云南的4個(gè)AD家系進(jìn)行了檢測(cè)分析，在其中兩個(gè)家系中分別發(fā)現(xiàn)了PSEN1基因突變（p.M233L和p.R352C）。進(jìn)一步開展的基因型-疾病表型以及腦影像指標(biāo)的關(guān)聯(lián)分析顯示，這些突變具有致病性，該結(jié)果也得到突變致病性預(yù)測(cè)的支持。我們的研究提示，PSEN1基因突變可能是我國家族型AD患者主要致病原因之一，臨床上對(duì)于家族型AD患者基因診斷可考慮優(yōu)先檢測(cè)PSEN1基因突變。研究結(jié)果近期發(fā)表于《Neurobiology of Aging》期刊。
線粒體是細(xì)胞的能量工廠，其功能異常會(huì)導(dǎo)致包括AD在內(nèi)的一系列神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。姚永剛課題組的畢蕊等對(duì)線粒體DNA（mtDNA）的遺傳背景與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性進(jìn)行了探索，發(fā)現(xiàn)mtDNA單倍型類群B5與我國漢族群體AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。系統(tǒng)地理學(xué)研究顯示，我國各省AD的患病率和單倍型類群B5的頻率分布趨勢(shì)有部分的重疊。對(duì)屬于B5類群的永生化細(xì)胞開展的線粒體功能檢測(cè)顯示，B5a類群的永生化細(xì)胞比起屬于其他單倍型類群的細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的線粒體功能下降，這說明單倍型類群B5和其亞類群可影響線粒體功能。進(jìn)一步開展的線粒體基因同素異位表達(dá)分析顯示，B5類群的古老變異界定位點(diǎn)m.8584G>A可導(dǎo)致線粒體功能顯著降低。這些結(jié)果提示，B5類群影響AD遺傳易感，很可能通過其界定位點(diǎn)m.8584G>A來實(shí)現(xiàn)，這也為古老變異疾病易感性理論提供了一個(gè)新的實(shí)驗(yàn)佐證。研究結(jié)果近期發(fā)表于《Neurobiology of Aging》期刊。
上海精神衛(wèi)生中心方貽儒課題組和四川大學(xué)華西醫(yī)院李濤課題組是本工作的合作團(tuán)隊(duì)。相關(guān)研究得到中國科學(xué)院、科技部和國家自然科學(xué)基金委的資助。
目前國際上對(duì)于無家族史的散發(fā)AD患者的遺傳易感開展了大規(guī)模的研究，發(fā)現(xiàn)了約20個(gè)主要的易感基因。這些在歐洲人群中鑒定的AD易感基因位點(diǎn)是否也是我國人群AD的主要易感位點(diǎn)呢？針對(duì)這一問題，姚永剛課題組的王慧珍和畢蕊等在我國人群中對(duì)報(bào)道的AD相關(guān)基因開展了遺傳關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)PICALM、BIN1、MS4A4E和CLU基因中的遺傳多態(tài)位點(diǎn)與我國AD人群發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，而其他基因位點(diǎn)未能在研究的人群中得到驗(yàn)證。進(jìn)一步結(jié)合已報(bào)道的亞洲人群相關(guān)數(shù)據(jù)開展的薈萃分析顯示，PICALM和BIN1基因位點(diǎn)在亞洲人群中與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。以上研究結(jié)果為認(rèn)識(shí)我國AD患者的遺傳易感及致病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)積累了很好的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，近期發(fā)表于《Molecular Neurobiology》期刊。
前人研究表明，早發(fā)型家族型AD主要由APP、PSEN1和PSEN2等基因突變導(dǎo)致。云南大學(xué)于黎課題組的姜紅燕與姚永剛課題組的李國棟等合作，對(duì)來自云南的4個(gè)AD家系進(jìn)行了檢測(cè)分析，在其中兩個(gè)家系中分別發(fā)現(xiàn)了PSEN1基因突變（p.M233L和p.R352C）。進(jìn)一步開展的基因型-疾病表型以及腦影像指標(biāo)的關(guān)聯(lián)分析顯示，這些突變具有致病性，該結(jié)果也得到突變致病性預(yù)測(cè)的支持。我們的研究提示，PSEN1基因突變可能是我國家族型AD患者主要致病原因之一，臨床上對(duì)于家族型AD患者基因診斷可考慮優(yōu)先檢測(cè)PSEN1基因突變。研究結(jié)果近期發(fā)表于《Neurobiology of Aging》期刊。
線粒體是細(xì)胞的能量工廠，其功能異常會(huì)導(dǎo)致包括AD在內(nèi)的一系列神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。姚永剛課題組的畢蕊等對(duì)線粒體DNA（mtDNA）的遺傳背景與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性進(jìn)行了探索，發(fā)現(xiàn)mtDNA單倍型類群B5與我國漢族群體AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。系統(tǒng)地理學(xué)研究顯示，我國各省AD的患病率和單倍型類群B5的頻率分布趨勢(shì)有部分的重疊。對(duì)屬于B5類群的永生化細(xì)胞開展的線粒體功能檢測(cè)顯示，B5a類群的永生化細(xì)胞比起屬于其他單倍型類群的細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的線粒體功能下降，這說明單倍型類群B5和其亞類群可影響線粒體功能。進(jìn)一步開展的線粒體基因同素異位表達(dá)分析顯示，B5類群的古老變異界定位點(diǎn)m.8584G>A可導(dǎo)致線粒體功能顯著降低。這些結(jié)果提示，B5類群影響AD遺傳易感，很可能通過其界定位點(diǎn)m.8584G>A來實(shí)現(xiàn)，這也為古老變異疾病易感性理論提供了一個(gè)新的實(shí)驗(yàn)佐證。研究結(jié)果近期發(fā)表于《Neurobiology of Aging》期刊。
上海精神衛(wèi)生中心方貽儒課題組和四川大學(xué)華西醫(yī)院李濤課題組是本工作的合作團(tuán)隊(duì)。相關(guān)研究得到中國科學(xué)院、科技部和國家自然科學(xué)基金委的資助。
我國mtDNA單倍型類群B5頻率分布（A）與AD流行率（B）有部分重疊效應(yīng)
