最近，由美國馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院（UMMS）John Landers博士帶領(lǐng)的一個國際科學(xué)家小組，利用一種創(chuàng)新的外顯子組測序策略發(fā)現(xiàn)，TUBA4A——編碼Tubulin Alpha 4A蛋白質(zhì)的基因，與家族性肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS，一種致命的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，也被稱為葛雷克氏癥）有關(guān)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2014年10月22日的國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《神經(jīng)元》（Neuron）。
外顯子組測序與全基因組測序形成對照，只測定基因組中的蛋白質(zhì)編碼基因，可能是確定致病基因突變一種有效而經(jīng)濟(jì)合算的策略。然而，外顯子組測序的應(yīng)用可能是有限的，因為所有人都攜帶許多罕見遺傳變異，這些遺傳變異并不引起疾病，無非是正常的遺傳背景噪聲。分離致病遺傳變異，需要來自受影響家庭中多個人的DNA才能夠成功。對于遲發(fā)性疾病如ALS，在一個單獨家庭中找到足夠的患者進(jìn)行測序，往往是不可能的。
為了克服這一限制，Landers和他的同事，在363名家族性ALS患者中，進(jìn)行了全外顯子組掃描，每名患者的家庭中都有一名成員患有此病。研究人員對這些患者基因組中的每個編碼基因進(jìn)行了分析，然后他們尋找罕見、有害突變的模式，與一般人群相比，這些突變似乎更頻繁地出現(xiàn)在ALS患者中。
UMMS神經(jīng)學(xué)教授Landers稱：“我們中的每一個人都攜帶罕見突變，這些突變使疾病相關(guān)基因的識別變得困難。通過分析我們患者中每一個基因的突變率，并將它們與一般人群進(jìn)行比較，我們能夠表明，TUBA4A基因在患者中具有高頻率的突變。”
Landers及其同事進(jìn)一步實驗發(fā)現(xiàn)，事實上，TUBA4A基因突變與ALS有關(guān)。TUBA4A編碼Tubulin Alpha 4A蛋白質(zhì)，存在于所有人體組織，其在大腦中具有最高的表達(dá)水平。在神經(jīng)細(xì)胞中，TUBA4A負(fù)責(zé)將來自細(xì)胞一部分的關(guān)鍵構(gòu)建模塊，轉(zhuǎn)移到另一部分。特別是，TUBA4A可幫助構(gòu)建微管網(wǎng)絡(luò)——神經(jīng)細(xì)胞的一個最重要結(jié)構(gòu)組件。Landers及其同事發(fā)現(xiàn)，突變的TUBA4A蛋白，通過削弱整個微管網(wǎng)絡(luò)，對神經(jīng)元是有害的。
Landers說：“這表明了識別可引起ALS的更為罕見突變的重要性，因為它們可能指向常見通路，這些通路改變會引發(fā)運動神經(jīng)元死亡。TUBA4A是與ALS有關(guān)的幾個細(xì)胞骨架基因的其中一個。這使我們更加認(rèn)識到，細(xì)胞骨架的結(jié)構(gòu)和動力學(xué)，可能在疾病的發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用。”
ALS是一種漸進(jìn)性神經(jīng)退行性疾病，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的運動神經(jīng)元。當(dāng)運動神經(jīng)元死亡時，大腦往身體肌肉發(fā)送信號的能力就被破壞。這會導(dǎo)致肌肉自主運動喪失、癱瘓、最終呼吸衰竭。大多數(shù)ALS病例的原因是未知的。大約10%的病例是遺傳性的。雖然UMMS和其他機(jī)構(gòu)的研究人員已經(jīng)確定了幾個可引起遺傳性或家族性ALS的基因，但是這些病例中有近三分之一遺傳原因是未知的。
Landers說：“從ALS研究團(tuán)隊，到通過大型國際合作（如本研究）測定數(shù)以千計患者的基因組，所開展的不斷努力，將是確定新的致病基因和通路的一個寶貴資源，這些新基因和通路可能是治療性干預(yù)的靶標(biāo)。”